综述
改变甚至可以拯救生命的新生物制药药物产品，可为其开发者带来巨大的利润。然而，它们的开发成本很高，并代表着巨大的投资，特别是在生产过程的最后阶段。出于这个原因，安全且具有成本效益的冷冻储存和运输是至关重要的，特别是在药物从研发阶段过渡到生产阶段时。通过临床试验和高产量生产，选择新的储存/运输方法的目标，包括最大限度地减少资本和运营费用，减少设施空间要求，减少原位清洁和原位蒸汽工艺的时间及能源。同时，必须保护有价值的产品不受跨批次或其他污染源的影响。
冷冻应用中初级包装的传统，是使用瓶子和不锈钢低温容器，虽然每一种都有其优点，但也有明显的不足之处。瓶子很笨重，不能扩展，而且会减缓冷冻和解冻速度。低温容器系统的建造和操作成本很高，并且在容器的返回、清洁和重复使用方面增加了一层复杂性。基于以上原因，制造商正在采用一次性使用袋系统来消除体积，根据需要进行扩展，控制冷冻和解冻，并消除管理容器返回和重复使用的需要。
过去的15年里，为了帮助解决关键的工艺难题，人们越来越多地采用一次性使用技术，并在国际范围内进行强有力的生产（图1）。实施一次性使用技术的优势已经得到了充分证明，其中包括提高多个生产基地的生产一致性，减少洁净室设施的占地面积，提高工艺经济性/工厂灵活性，以及减少原位清洁（CIP）和原位蒸汽（SIP）操作。
采用一次性使用袋，有其自身的挑战，必须克服这些挑战才能充分实现该技术的好处。它必须有能力准确地从10L以下的小批量生产，扩大到每批超过300L的第三阶段临床试验和全面生产，结构材料必须能够承受储存冷冻药物物质的极低温度（-80℃或更低），并且必须在冷冻和解冻过程中保持完整性。
根据制造商的风险容忍度和药物的开发阶段，一次性使用袋最好用于小至几升或大至几百升的存储量，因此可扩展性是很重要的。一个完整的冷冻/解冻系统，可以优化袋装材料的保护、安全处理、储存和运输机制。
本文讨论了散装药物物质（BDS）储存、运输的挑战，以及用户在决定是否以及如何采用该技术时，必须考虑的其他关键因素，它将触及材料方面的挑战，以及一次性包装必须满足的灌装、冷冻、储存、运输和解冻工艺要求。最后，它将介绍在转向一次性使用药物物质储存时需要考虑的具体方案。
冷酷的事实：制造商在采用一次性技术处理散装药物物质方面进展缓慢
一次性使用技术已经进入了药物开发和生产的许多上游与下游过程，它出现在各种规模的生物反应器、细胞扩增和分离系统，以及一次性过滤和色谱系统中（图2）。在大多数操作中，有大量的产品和系统可以选择，产品的性能已经得到很好的描述。
不幸的是，作为生产过程的最后一步，BDS在采用一次性技术方面落后了。由于监管、药物对生命的影响及其货币价值（尤其是大批量），在敏感操作中，制造商对于采用新技术持谨慎态度是可以理解的。除熟悉的技术外，现有的技术、瓶子和低温容器都有其优势。瓶子是相对便宜的，而不锈钢低温容器是坚固的，可以很容易地容纳大量的药物物质。为了被广泛采用，一次性使用系统必须满足一些标准，并证明其效益等同于或超过现有方法。
冷酷的事实：散装药物物质的过程不同
存储方法的任何改变都有其挑战性，它将带来资本支出，而转换的成本必须由新方法带来的巨大利益来证明。一个主要的与工艺有关的挑战，是制药业内高度的药物工艺变化，这可能会在可预见的未来继续发展下去。
一个促成因素是流程的生命周期，更具体地说，任何特定产品处于何种开发阶段。例如，对于早期临床产品来说，生产小量的药物是很常见的，使用5-20L容积的一次性药物物质散装冷冻容器，在历史上一直是标准。然而，虽然这种尺寸为小容量的药品生产过程提供了可接受的操作适应性，但对于大容量的配药过程来说，它并不理想。典型的商业项目是每批产生几百升的药物物质。如果可以安全地做到这一点，填充较少的大容器在操作和系统设计上都比较简单。大量的小容器需要更复杂的灌装、分装方法和连接，以及整个过程中更复杂的处理。
从表面上看，明显的选择可能是制造更大体积的容器。然而，在一个大的储存容器中有效地冻结大量药物物质，可能是有问题的。例如，活性药物成分（API）的冷冻率可能有所不同。即使是体积相似的产品，药物（API）浓度的差异以及产品特定的配方缓冲基质（辅料、低温防腐剂等），也会导致不同的冻结/解冻速度。一般来说，大体积的产品需要更长的时间来冻结，这可能会通过形成产品冰桥、迁移和分层而对API的稳定性产生不利影响。因此，大容量药物散装冷冻容器用户，必须考虑冷冻/解冻率以及分装、处理和储存功能。
在降低风险方面，制药业对药物散装冷冻容器的尺寸，有一种认识上的权衡。一方面，大体积的容器为药物物质的灌装和最终的复合物、药物产品的灌装操作，提供了更简化的选择。另一方面，小容器的故障或污染所产生的成本远远低于大容器。由于这些原因，制造商可能希望在一系列的容器尺寸和配置中进行选择。
冷酷的事实：一次性材料在生物制药生产中的应用必须取得进展
一次性使用技术本身并不新鲜，在多个领域都有成熟的应用。长期以来，包装袋一直被成功地用于包装食品和其他消费品。在医疗领域，这些容器被用于储存盐水、血液和其他液体。在最初采用一次性使用技术时，生物处理行业依靠这些现有的聚合物材料来满足其对一次性容器的需求。对于一个建立在不锈钢平台上的行业来说，这种对塑料的初步尝试被寄予厚望，但也有许多教训需要汲取。
商品薄膜很便宜，数量多，而且特性好。然而，生物加工行业了解到，使用用于生产血袋、建筑用品、杂货袋和保护膜等产品的相同聚合物薄膜，无法满足药物制造的关键温度、化学兼容性和清洁度要求。
与所有技术一样，材料也在不断进步，聚合物的选择已变得更加集中，供应商也在不断提高他们的聚合物专业知识。即便如此，散装药物储存的一些性能要求，直到最近才通过先进聚合物的开发得到解决。为了满足下游工艺的需要，聚合物薄膜必须在-80℃或更低的温度下保持机械完整性，具有较低或不存在的可提取物，并具有非反应性伽马稳定表面。
- 低温下的破损风险
可以用来确定聚合物薄膜是否适合在低温下使用的一个基本材料特性，是材料的玻璃转化温度（Tg）。这是一个温度范围，在这个范围内，材料从柔韧的橡胶状态过渡到坚硬的相对脆性的玻璃状态，图3。
在研究聚合物薄膜的Tg和用于冷冻、储存与运输散装药物物质的温度范围时，聚烯烃材料从柔韧的材料过渡到脆性的玻璃状状态，所以使用聚烯烃的袋子，如聚乙烯，失败并不奇怪。含氟聚合物的Tg，在另一方面，在这个冻结范围之外，意味着薄膜的机械性能在冻/融循环中不会改变，从而在低温下形成一个非常坚固的容器，为操作条件选择正确的材料，对于在极端温度下保护宝贵的BDS的完整性至关重要。(图4)
- 化学浸出的污染风险
已被用于生物加工的典型薄膜材料，虽然足以满足上游应用，但对下游构成了风险。鉴于它们承载的是高价值的药品，除了在低温下坚固外，一次性使用的袋膜还必须不从加工接触面浸出污染物。大多数包装膜由基础聚合物和各种添加剂组成，包括抗氧化剂、增塑剂、交联剂等等。在多层薄膜的情况下，粘合剂被用来将薄膜层粘合在一起。这些化合物和潜在的聚合物降解副产品，通常是可提取或可浸出研究中出现的分析物。
通过消除树脂配方中的添加剂，氟聚合物已被证明是市场上最清洁的聚合物薄膜。采购由不会浸出或降解的先进材料--含氟聚合物制成的一次性使用袋，有助于减轻污染下游工艺中宝贵的工艺流体风险。
- 非反应性伽马稳定膜
伽马辐照是生物制药生产中首选的灭菌方法，但是，它可能会对目前用于一次性包装的许多聚合物造成损害。虽然它们具有类似的机械性能和温度范围能力，但并非所有的含氟聚合物都适合暴露在伽马射线下。当采用先进的聚合物材料来储存药物时，最重要的是与具有材料科学专业知识的供应商合作，他们可以推荐一种伽马稳定的薄膜，这是满足药物储存需求的最佳材料匹配。
冷酷的事实：系统开发可能需要大量资本
为冻融应用选择最佳的一次性使用袋系统，是向更高效、更具成本效益的BDS工艺解决方案过渡的第一步。为了便于在灌装、冷冻、储存、运输、解冻和排空过程中使用这种一次性系统，还需要做出一系列决定，这些决定往往需要大量资金。
为每个工艺步骤寻找解决方案，确定硬件和配件的协同工作，并确保最终设置能够持续产生所需的产出，这些都是任何团队的重大决策。
鉴于潜在的大量资本投资，寻找具有支持所有BDS冻结和运输过程的知识，以及产品解决方案的供应商是很重要的。这可能是一项艰巨的任务，因为大多数供应商只能解决流程中的一部分，如灌装或运输，可能无法提供一个整体的解决方案，确保他们的产品与整个流程中使用的其他设备相互作用，而且要小心被那些提供昂贵设备的供应商锁定，这些设备最终不能满足所有的工艺需求。与一个能提供完整的、端到端的解决方案，并能接受解决你所有工艺挑战的供应商合作，是找到正确解决方案的关键，这将大大改善工艺一致性和产量。
在为散装药物选择了合适的袋子和系统后，可以通过冻融过程对袋子的处理和保护进行评估。保护壳，或称盒，经常被用来减轻袋子处理的风险（图5）。在评估有价值的下游工艺保护壳时，有许多考虑因素：结构材料、设备兼容性、对速度和一致性的影响，仅举几例。提出以下问题可能会引导用户做出更具战略性的决定。
• 在整个过程中，有什么证据证明保护壳的性能？
• 壳体如何影响冻融循环？
• 壳体在现有的冷冻设备中是否兼容？
• 壳体是否大大增加了每个袋子系统的存储空间？
• 壳体是否能够通过工艺开发而与产品一起扩展？
• 炮弹是否会增加供应链的复杂性？
在扩大临床试验生产规模时，为冷冻产品寻找最佳托运人是下一个重大决定。运送器可随时使用，并有多种选择，在跨国运输时可保护内部内容物并保持冷冻BDS温度。
传统上，保护壳被装在用干冰包装的Styrofoam™箱中运输，以保持温度。对于成本较低的产品，这个过程是足够的。然而，对于高价值的产品，考虑更复杂的技术是至关重要的，如温度控制的包装，可以保持更长时间的温度，确保产品的完整性在运输过程中得到保护，免受冲击和振动以及潜在的延误。
在选择温控包装时，要考虑运输路线、运输方式以及运输期间的预期环境温度曲线。热力托运机可以被配置成适合任何工艺的产品，不管是装单个袋子的盒子还是装多个袋子的外壳板条箱。而且结构材料的设计可以满足性能和价格的需要，选择包括纸板、波纹塑料或金属。药物物质的温度在主动系统中使用外部电源维持，而被动系统则使用干冰或相变材料（PCM）插入。
BDS需要一个非常可控的冻融过程，如果冷冻或解冻速度过快或过慢，往往会对散装药物产生不利的影响。冻融操作的资本设备可能需要相当大的投资，并受工艺复杂性和预期产量的影响。对于小到中等产量的简单冷冻过程，鼓风式冷冻机甚至静态冷冻机都可以完成工作。对于更多受控药物的冷冻，公司可能希望转向平板式冷冻机或控制速率的冷冻机，可以更好地控制过程。
解冻药物产品通常是通过简单地将冷冻袋放在桌子上以达到室温来完成的。如果需要对解冻过程进行更多的控制，水浴已被成功地使用。平板式冷冻机和可控速率冷冻机，提供了额外的选择，因为它们既能冷冻又能解冻，这就减少了需处理的设备数量，节省了宝贵的空间。
摘要
虽然一次性使用技术在医学领域和生物制药的许多领域已被广泛接受，但对生物多样性包装的采用却滞后，这主要是由于难以找到不会将化学品渗入有价值的药物产品并能承受药物冷冻温度的材料。同时，主要是由于没有确定材料，还没有开发出可扩展的包装、冷冻、储存和处理一次性使用容器的工艺。
事实证明，一次性包装的好处已经推动了BDS包装的研究和开发，而且合适的选择已经在测试之中，制造商现在可以认真考虑将一次性使用袋，作为药物开发和生产的每一步散装药物储存的可行和经济选择。新的系统现在可以包装任何规模的药物，从研发期间的几升到大批量生产期间的数百升。现在有了创新的包装材料，不会污染敏感的生物制药，也不会在低于-80℃的温度下变脆。此外，已经开发出了多种类型的系统，可以快速、安全地冷冻、解冻、储存和运输大容量的一次性使用袋。
生物制药厂的成功依赖于以高产量达到性能目标。为了达到这些目标，新材料和工艺的进步，可以减少资本和运营费用，以及大宗药品包装的复杂性。从具有原材料专业知识和对工艺要求有充分了解的供应商处采购是最重要的。
