随着一次性生物处理袋在所有关键工艺步骤中的使用增加，我们的产品和服务也在不断改进。在生物制药药物生产中，对高质量、坚固和易于处理的生物加工袋的要求越来越高。新一代的薄膜和袋子，必须结合多种机械、物理和化学特性，使这些产品适合并可扩展到上游、下游和最终灌装操作的所有加工步骤，包括摇动运动和搅拌罐中的细胞培养，一次性生物反应器，以及储存、混合、运输和冷冻。
与我们的树脂和薄膜供应商合作，S公司的聚合物和薄膜专家，已经选择了最好的原材料，优化了挤出工艺的设计空间，并按照设计质量（QbD）的原则，确定了关键的焊接参数。通过这种方法，我们开发了一种新的聚乙烯薄膜和袋子，将强度和灵活性结合起来，这两个先决条件将为坚固和方便的一次性生物处理提供条件。
新的S80聚乙烯薄膜结构（用于制造新的弹性安全袋）的坚固性，已经通过标准的弯曲耐久性、拉伸强度、伸长率和断裂能量测试得到证明。此外，我们还采用了内部开发的水爆试验使用模型袋和二维（2-D）摇动式细胞培养袋与三维（3-D）搅拌式生物反应器袋的最坏情况应用测试，以确认新的弹性安全袋在不同应用中的坚固性。值得注意的是，我们的新型弹性安全3-D运输袋，通过了最严格的ASTM D4169空运和卡车运输测试。
S80薄膜的厚度、强度和柔韧性，提高了其机械强度，使其适用于所有生物加工应用。它的强度大大降低了由于不适当的处理而导致袋子意外损坏的风险，而灵活性使每个袋子在其容器中的安装和自我部署更加方便。
行业需求
在多项调查中，对产品质量、坚固性和完整性的需求，被列为生物行业的首要要求。由于一次性使用袋具有多种技术和经济效益，因此被整个生物制药药物行业广泛采用，以帮助公司实现单克隆抗体（MAbs），其他重组蛋白和疫苗的快速灵活开发以及商业生产。目前，生物技术行业正在将一次性使用袋的实施范围扩大到所有生物工艺步骤，如细胞培养、储存、运输、混合、冻融和最终灌装等应用。
随着一次性使用袋的用量增多，这就要求优秀的产品质量、供应保证、变更控制、稳健性、易用性和可扩展性的增加。这些在一次性生物处理的所有应用中都很重要，从细胞培养到大宗药物物质的运输和药物产品的最终灌装。
树脂和薄膜供应商的伙伴关系
开发创新的薄膜和生物处理袋，以满足所有这些新出现的需求，需要不同的学科和技能以及专业知识。因此，新型S80多层聚乙烯（PE）薄膜是与领先的薄膜制造商合作，并与聚合物和添加剂供应商密切协作指定和设计的。这种合作结合了材料科学、应用知识、薄膜挤压知识以及焊接和制袋专业知识（图1）。
S80薄膜每层的树脂及其相关的挤出参数，是在广泛的原型设计后选定的，其中对各种聚合物和薄膜成分进行了评估，以获得最佳机械性能。我们的主要目标是获得最高的薄膜坚固性：强度和柔性的最佳组合，以及最可靠和坚固的焊接，这反过来又使我们能够设计出全新的生物加工弹性安全袋，适合并可扩展到上游、下游和最终灌装的所有生物加工步骤。弹性安全袋符合摇摆运动和搅拌罐一次性生物反应器应用的用户要求规范（URS），以及培养基、缓冲液和中间物的储存、运输、混合和冷冻，还有散装药物产品的无菌灌装。
这一创新的弹性安全生物处理袋系列的开发，采用了QbD方法，以实现适用于所有应用的可靠和坚固的生物处理袋。这种方法包括选择适当的树脂和添加剂，以及随后建立的规范和控制，定义薄膜挤压过程的空间设计，以及验证和控制焊接，包括整个制袋过程。
以设计为基础的质量方法
正如ICH指南Q8、Q9和Q10所描述的那样，将QbD方法应用于新产品开发，可以确保开发的产品始终符合预期的性能标准。建立良好的、开放的供应商关系和知识共享，对于选择适当的原材料、确定相关规格和建立必要的控制以实现最终一次性使用袋的稳定性至关重要。
我们为弹性安全袋实现一致的稳健性而采取的QbD方法，始于对预期应用和URS定义的深入了解（图2）。今天，生物制药药物开发和生产中的几乎所有单元操作，都可以使用一次性解决方案进行。然而，所需的机械和物理性能会因应用而大不相同。例如，用于摇动式细胞培养或液体运输应用的袋子，需要一种非常灵活的薄膜，以抵抗材料疲劳。在大规模混合应用或搅拌罐生物反应器设计中使用的袋子，必须吸收2000-3000L液体的巨大静水压力，在这样的应用中，薄膜和焊缝的强度更为关键。
除了袋子的坚固性之外，在生产设施中的日常使用，要求简单、方便、直接的安装和强大的处理能力。在这里，薄膜的灵活性和在安装与填充过程中，容易展开的袋子是主要目标。
我们确定的在所有生物处理应用中，提供坚固性和易用性的关键质量属性（CQAs），是聚合物薄膜的强度、灵活性和可焊性。强度大大降低了因处理不当而意外损坏袋子的风险，灵活性使处理、安装和袋子在容器中的自我展开变得容易。
材料科学和薄膜专业知识
一次性使用弹性安全袋的卓越坚固性，是结合了不同的能力和实力，来开发一种全新薄膜的结果，这种薄膜涵盖了其创建的所有方面：从原材料的选择到生物加工袋的最终制造。S80 PE薄膜的开发始于将目标应用需求转化为URS，然后转化为袋子、薄膜以及树脂和添加剂包装的功能规格。
要选择正确的塑料树脂材料和添加剂，提供所需的质量属性，需要对基础材料科学和聚合物方面的专业知识有深刻的了解。作为第一步，基于材料的理论考虑坚固性，是由哪些了解塑料材料和它们在多层膜中表现的人设计到聚合物中的。我们的聚合物专家测试并选择了能赋予薄膜最佳性能的塑料材料：强度、柔韧性、可焊接性、生物相容性、纯度、气体阻隔性能以及与药物稳定性的关系。这种材料的选择--塑料层的数量和排列以及它们的厚度，加上多层膜的挤压方式，最终决定了多层膜结构的特性和整体性能。
对薄膜行为的深入了解，有助于我们选择正确的塑料材料组合，考虑到其中一些必要的特性可能是对立的。例如，强而硬的薄膜具有很强的抗冲击和抗穿刺能力，但显示出较少的灵活性和抗疲劳性，太柔韧的薄膜不能承受大规模包装袋中的静水液体压力。我们的薄膜专家设计了几种薄膜配方和组合，并根据预定的CQAs对它们进行了彻底测试。对于S80薄膜来说，表征我们稳健性目标的主要CQAs是拉伸强度、断裂伸长率和断裂能量。
薄膜专业知识对于开发强大的一次性生物处理袋解决方案至关重要。稳健性来自于多种特性，如薄膜强度、薄膜柔韧性、抗密封强度、薄膜可焊性和材料抗穿刺或抗撕裂性。因此，我们对S80薄膜进行了表征，包括它的抗拉强度、断裂伸长率、断裂时的能量，与市场上其他一次性生物处理袋使用的薄膜相比，会出现断裂等情况。
拉伸强度以牛顿（N）表示，拉伸强度描述了打破薄膜所需的力。拉伸强度数据以机器方向和横向方向表示，以考虑到制造过程的影响。这具体描述了大体积袋子抵抗静水压力所需的薄膜强度，与其他聚乙烯薄膜相比，S80薄膜结构显示出最好的强度（图3）。
用百分比表示，断裂伸长率是薄膜在断裂前能承受的最大伸长率，这些数据代表了薄膜在变形和抗断裂方面的行为。断裂伸长率的高值代表了一个高度灵活的薄膜，可以抵抗材料疲劳。例如，用于运输的袋子或涉及液体运动的摇动式细胞培养袋，都需要有较高的抗材料疲劳性。与其他PE薄膜相比，S80薄膜结构显示出最高的断裂伸长率值（图4）。
以焦耳（J）表示，断裂能量是打破薄膜所需的总能量。它将薄膜的最大强度和最大柔韧性，结合在一个直接测量中，它可以通过整合强度/伸长率曲线下的面积进行建模，以描述薄膜的一般坚固性。与其他PE薄膜相比，S80薄膜结构显示出最好的断裂能量（图5）。
实验：一旦确定了最佳的薄膜结构，薄膜挤压的专业知识对于确保CQAs批次间的一致性和薄膜的可重复性也是至关重要的，这是通过识别和控制挤压过程的关键工艺参数（CPPs）来实现的。在挤压工艺的开发过程中，该团队在多变量实验设计（DoE）中探索了工艺的可变性。作为稳健性的标准，测量了原型薄膜的极限拉伸强度，结果表明，在实验设计中评估的参数范围内是一致的（图6）。至于细胞生长，我们能够为挤压过程定义一个设计空间，以保证我们的S80薄膜能够可重复地达到所需的坚固性。
DoE允许创建一个模型来预测，取决于CPP设置的结果。等高线图显示了机器方向（MD）的极限拉伸强度，当冷轧参数保持不变，但输出和挤压温度在特定范围内变化时，等高线图说明了达到预定规格的设计空间。
作为我们QbD方法的结果，用于弹性安全袋的S80薄膜，由一个PE接触层和一个共挤的PE-EVOH-PE骨架结构组成（图7）。总厚度为400μm的每一层的综合强度和灵活性，提供了非凡的整体坚固性，接触层和骨架的树脂添加剂配方是完全已知的，并按照规格进行控制。此外，挤压过程的参数是控制在既定范围内，这确保了弹性安全袋所有目标关键机械质量属性长期批次间的一致性，特别是强度、柔韧性和坚固性。
焊接和制袋专长
实现弹性安全一次性生物处理袋的稳健性，所需的第三个关键技术是焊接、密封和制袋。面临的挑战是如何确定适当的CPPs，以稳健的工艺持续实现规定CQAs。我们的制袋专家已经优化了焊接、密封和制袋工艺，并根据工艺风险分析对这些参数进行了鉴定。将焊接专家、应用科学家和生产工程师的知识汇集在一起，确保对制袋装配和焊接过程有足够的工艺理解水平。
在我们的QbD方法中，已经考虑了袋子焊接和密封的CPPs，如温度和时间，焊接参数的操作范围已经过测试，并进行了常规控制，以确保工艺的一致性。为了确认稳健性，特别是关键焊缝的稳健性，我们建立了一个水爆试验，在这个试验中，模型袋以受控的方式充满了水。因此，在评估样品袋时，发现我们的袋子会在薄膜而不是焊缝处的某个过量填充水平上破裂（图8）。
经过验证的稳健性
弹性安全袋在不同生物过程中的性能稳定性，在生物制药生产中的步骤已被证实符合严格的应用，如细胞培养、液体运输、长期储存和冷冻应用，进行了稳健性试验，以测试产品的极限性能。作为我们薄膜开发的一部分，在最坏的应用条件下，对摇动式生物反应器袋（100L工作容积）和搅拌式生物反应器袋（2000L工作容积）进行了广泛的稳健性试验。通常情况下，这些袋子装满了水，达到最大的工作容积，在40℃和最大操作压力下，以最大的摇动速率摇动这些袋子，或以最大的搅拌器速率搅拌21天。
此外，通过应用非常严格的ASTM D4169-09运输应用准则，对弹性安全袋在航空和卡车运输应用中的坚固性进行了测试，测试顺序是为了反映空运或卡车运输的最坏情况，并在几个温度下进行。除了搬运测试，袋子的卡车运输行为也通过调查水平冲击或旋转冲击进行测试，空运行为是通过将托运人暴露在振动、压缩或低气压环境下进行测试。 我们的新型弹性安全袋成功地通过了最严格的ASTM D4169测试，用于空运和卡车运输（图9）。
结论
随着一次性使用袋在生物制药药物生产中的应用越来越多，对坚固和易于处理的生物加工袋的要求也越来越高，这些袋子将适合并可扩展到上游、下游和最终灌装操作的所有加工步骤。
与我们的树脂和薄膜供应商合作，将材料科学和薄膜及制袋专业知识结合起来，应用QbD原则选择最佳原材料，优化挤压过程的设计空间，并确定关键的焊接和整体制袋参数。通过这种方法，我们的薄膜专家设计了几种薄膜配方和组合，并能够实现一种新的400μm厚的薄膜结构，由PE接触层和共挤的PE-EVOH-PE骨架组成，结合了强度和灵活性。这种最佳组合使我们的新型S80膜成为最坚固的，适合所有生物处理应用，强度大大降低了由于不适当的处理而造成袋子损坏的风险，而灵活性则使袋子在容器中的安装和自我展开变得容易。
树脂和添加剂的配方是完全已知的，并由规范控制，挤压过程和焊接参数（例如，温度和时间）都控制在既定的工艺参数范围内，这确保了弹性安全包装袋的强度、柔韧性和坚固性的长期批次间的一致性。
弹性安全袋的卓越坚固性，首先通过标准的弯曲耐久性、拉伸强度、伸长率和断裂能量测试得到了证明。与其他PE薄膜相比，S80薄膜结构显示出最佳的强度、最高的断裂伸长率值和最佳的断裂能量。机械性能的要求在很大程度上因应用而异。摇摆细胞培养或液体运输应用中的运动，需要非常灵活的薄膜，以抵抗材料疲劳，而具有显著静水压力的大规模混合应用则要求薄膜和焊接强度。这就是为什么我们还应用了内部开发的水爆试验和最坏情况下的摇动式细胞培养，以及搅拌式生物反应器袋的应用测试。我们证实了弹性安全袋在各种应用中，以及在40℃下21天的最大工作压力、工作容积和摇动或搅拌器速率下的非凡坚固性。
最后，弹性安全包装袋已经在多个温度下进行了空运和卡车运输的坚固性测试，采用了非常严格的ASTM D4169-09准则（旨在反映空运或卡车运输的最坏情况）。
