选择合适的小规模模式
在进行小规模研究时，必须选择一个合适的小规模模型，以符合模型的预期。对于上游单元操作，台式规模（1-10L）是目前使用的最突出的小规模模型，但微规模生物反应器（15-250mL）和试验规模（50-200L）模型也被应用。
根据细胞培养过程，通常选择一个与规模无关的 "比例参数"，以便以最佳方式代表生产规模（表1）。目前的行业标准是改变与规模相关的模型输入参数，以最好地匹配大规模的输出，并实现预期与规模无关的缩放参数，在不同的规模中保持不变（表1）。
表1. 术语的比较：缩放参数、与缩放无关的参数和与缩放有关的参数
对于下游来说，色谱柱的台式规模，通常是通过保持制造规模的床面高度和线性流速（cm/h）来操作，同时进行线性缩小。在微观规模（<制造规模的柱床高度）模型合格的情况下，如果证明线速度和床高度不影响小规模模型输出，则停留时间保持不变（表1）。在适当的时候可以使用中试规模。
缓冲剂和培养基可以在小规模制备，也可以从生产规模转移过来。在某些情况下，来自制造规模的缓冲剂和介质的供应，可能与单元操作的代表性行为有关。
对于上游的单元操作，可能有一些关键的材料属性，建议在不同规模情况下保持一致的原材料批次。
为了供应下游单元操作，缓冲剂通常在进行小规模模型鉴定的现场准备，但也可以从制造规模转移， 确保在小规模的缓冲液制备中，使用相同或可比的程序和原料可能是有用的。
SSM资格认证方法--上游加工
大多数的鉴定工作都集中在生产阶段的生物反应器上，因为它是影响产品质量和工艺复杂性的最关键的上游单元操作。
通常没有必要对种子列车进行正式鉴定，因为不同规模之间使用类似的设备和协议，或者种子列车是通过对生产生物反应器的性能鉴定（PQ）进行被动鉴定。
对于上游单元操作，两种典型的SSMQ方法同样被追求：
在每个制造规模批次的卫星方法中，至少有一个小规模批次从相同的N-1预培养材料中接种，或在接种后不久，从制造规模的生物反应器中调取等量的材料（图1）。这种方法的可行性取决于小规模和生产规模场地的接近程度。一般来说，使用来自单一/少数生产运行的接种物来启动多个小规模生物反应器是公认的。
图1：卫星（A）与非卫星（B）的方法。LS：大尺度，SS：小尺度
不同规模的培养基和溶液应使用同一批次/地段。这种成对的卫星研究设计，将与规模有关的差异与随机变异性隔离，残留的变异性可能会减少，因此检测潜在差异的能力得到加强。
当接种体转移不可行或SSMQ工作与大规模运行脱钩时，非卫星方法，即在小规模下进行种子训练可能是首选。大规模和小规模都定义了两个独立的数据集，不需要在两个规模之间进行任何接种物、培养基或溶液的转移（尽管不排除这种情况）。
执行起来不太复杂，不需要专门的实验。数据可以从工艺特征研究或DOE中心点期间产生的控制运行中获得，假设原料批次间的变异性有限或两个尺度上都有相同的批次，其他比较方法，如多变量分析（MVA）也可用于鉴定模型（见全文第7.0节）。
独立于SSM的限定方式，使同一小规模模型的非卫星和卫星应用都能在以后使用，可能是合理和有益的。在下游的SSM鉴定过程中，小规模运行通常是针对其各自的大规模运行单元操作进行鉴定。通常，在制造过程的前一个步骤中生产的负载材料被利用。当负载材料与制造规模材料的可比性被证明时，也可以使用其他负载材料。
根据开发实验室和商业场所的位置，负载材料、中间物和样品，可能需要储存或运输。对于大多数公司来说，在≤-65°C下运输是首选条件，但这在很大程度上取决于运输中间物的纯度以及现有特定产品的稳定性数据。
小规模的模型鉴定，通常针对所有使用色谱柱或膜吸收器的主要单元操作进行。（深度）过滤、离心或批量灌装步骤，通常在较小的规模上进行测试，以确定是否适合于目的。所有的病毒灭活（低pH值/溶剂洗涤剂）和病毒过滤器不能满足其清除病毒的主要目的，这就需要在小规模下进行验证。这些单元操作只是在因果调查或健全的科学知识的基础上，对其对产品质量和工艺性能的影响进行部分鉴定。
一个超滤/反滤（UF/DF）步骤的小规模模型，在模仿制造规模的物理条件方面可能是有限的，然而产品质量和工艺性能的代表性部分，可以根据SME的判断进行评估。
基于制造规模负载材料的转移制度，选择了一种鉴定方法（图2）。在设计的（成对）实验中，一个或多个小规模运行与每个制造规模运行相匹配，大多数公司倾向于将来自一个制造批次的负载材料，用于多个（≥3个）小规模运行，这些小规模运行是相互关联的，需要取其平均值进行鉴定（图2）。
图2：典型的下游小尺度模型鉴定方法。单个（蓝色）与每个材料转移的多个小规模实验（虚线）。X是用一种制造规模的负载材料进行的小规模实验数量
在小规模下评估整个链接的上游和下游过程，对最终产品的质量可能是有用的。一些公司考虑对照相应的制造规模池，对整个链接过程的所有小规模模型池进行资格鉴定。其他链接的单元操作可能是N-1和生产生物反应器，它们是相互依赖的，或者是用新鲜的捕获洗脱液在低pH值下进行病毒灭活。
分析设置
与制造规模同时执行的小规模实验分析设置应该是分层的。该策略依赖于基于风险的工作，其中关键的质量和性能属性与特定的单元操作相联系。
大多数生产规模的样品，通常是在QC GMP实验室中测量的。一些小规模专家也使用QC GMP实验室产生的SSM样品数据，进行小规模模型鉴定，仅仅为了小规模模型鉴定的目的，对小规模样品进行非GMP测量也可能是合适的。然而，大多数人倾向于在进行小规模模型鉴定时，采用依赖于检测的QC和非GMP样品分析的混合物。当小规模和生产规模样品在不同的实验室（包括不同的地点/样品运输）进行测量时，通常要证明实验室之间的可比性。当可比性未得到证实时，最低要求是进行依赖检测的适合性工作。
批量测试的假象可能会掩盖真正的比例偏移，或在生成的数据集中引入错误的偏移。独立于实验室，应避免批量测试伪影（如被误认为实际样品差异的检测间序列偏移），参考标准可以用来检测常规批次测量中的测试伪影，控制中间精度。应采取其他措施，如合格的检测方法和统一的样品制备方法。在一个批次中运行小型和大型样品也可能是有益的，以便更好地检测规模差异。
操作员
操作员培训环境（如培训、Gemba-walk、SOP、最佳实践、协议、自动化等）必须确保小规模单元操作可以独立于操作员进行。大部分的小规模实验是由开发人员根据适用准则进行的。
SSM的重新鉴定
在产品的生命周期中，由于各种原因（如场地、规模或检测方法的改变），可能需要重复进行鉴定工作。在进行可比性评估/风险评估以支持不重新鉴定一个模型的决定的情况下，应考虑正式的文件。
