一次性使用袋和其他产品，正在向蛋白质药物生产领域进军，但它们浸出的化合物会带来麻烦。
1震撼人心
塑料生物反应器有许多形状和尺寸。在这里，一位研究人员在一个摇动的混合器中，使用一个方形袋子。
想象一下生物制药公司目前用于制造蛋白质药物的过程，科学家在巨大的不锈钢桶中，培育大量的动物或植物细胞。这些细胞产生了单克隆抗体等设计蛋白质，科学家们 "收获 "并储存这些生物制剂，用于治疗类风湿性关节炎等疾病患者。
巨大的大桶仍然是生物制药生产设施的一个固定装置，但现在有一个新的细胞培养系统出现。在过去的十年里，工厂已经开始使用巨大的一次性塑料袋。这听起来可能很奇怪，但一次性塑料系统，正如它们所称，有很多优点。因为它们是无菌的，而且是紧密密封的，减少了药物批次之间和细胞生长过程中微生物污染的风险。它们还消除了制造商在批次之间清洗和消毒大桶的需要，这是一个耗费大量时间和水的昂贵过程。
根据生物计划协会对生物制药制造和生产公司的最新调查，超过90%的受访者使用某种一次性组件，其中超过70%的受访者使用一次性生物反应器袋。但一次性使用系统并非没有挑战。从材料科学的角度来看，最大的挑战是处理所谓的可萃取物和可浸出物--从塑料中迁移出来的化学物质，在生物反应器的情况下，迁移到袋子里的细胞培养物。另一个挑战，是一次性系统和部件的供应商之间缺乏标准化。
今天，一次性塑料制品--包括管子、储存容器和生物反应器，可用于生物制药上游和下游加工的所有步骤。第一批完整的一次性生产设施正在运行或建设中，用于制造生物制品及其非专利品--生物仿制药。即使一次性使用系统有这么多优点，采用它们的最大动力，是它们能让企业以少量的前期资本投资，迅速提高生物制药的生产能力。
到目前为止，公司主要采用一次性技术，来生产将在临床试验中使用的生物制品或生物仿制药，这是一个有风险的时期，因为很难预测产品是否会成功。任何能够在这一高风险时期减少投资，或能够提高推进产品能力的技术，都会增加我们行业的价值。如果用这些技术制造的产品通过测试阶段并进入市场，一次性系统在商业制造中的使用无疑会增加。
R的组织构建模型估计，在2000L的一次性使用设施中生产的典型单克隆抗体的成本，比在相同体积的不锈钢设施中生产的单克隆抗体低25-30%。在超过一次性使用系统可达到的产量时，规模经济会使不锈钢系统更受欢迎。业界对传统的大规模不锈钢设施，是否比一次性使用设施更具成本效益存在争议。
一个典型的一次性生物反应器，是一个由多层聚合物薄膜制成的塑料袋。三个主要层是内层，与细胞培养物接触；隔离层，防止气体扩散进入和离开袋子；以及外层，提供机械稳定性。这些层用连接层 "粘 "在一起，连接它们的不同化学特性。
2层层剥落
一次性生物反应器，是由具有多层功能的聚合物薄膜制成，具有不同的功能。薄膜中最常见的聚合物是聚乙烯。
为了制造这些一次性使用的袋子和存储容器，制造商从S等化学公司获得原材料。随着我们对一次性使用行业了解的增加，某些用于生产聚烯烃的添加剂，可能不适合一次性使用系统。
对于公司生产的第一代一次性薄膜，重新利用了用于静脉注射袋或其他医疗应用的现有技术，这让一次性使用开始起步，而不必在薄膜设计方面进行巨大的投资。现在，该行业开始以新的眼光看待薄膜。
在制造下一代薄膜时，整个袋子的机械和化学性能，都需要得到很好的平衡。这些袋子需要在整个生命周期中，承受巨大的压力，需要与价值链上的利益相关者合作，选择正确的聚合物材料。到目前为止，用于制造生物反应器袋，最常见的材料是聚乙烯，有各种形式。聚乙烯是一种被充分理解的聚合物，它可以制成许多不同的密度，制造成本很低，而且容易操作。
然而，为了将聚乙烯加工成一次性使用产品，制造商通常会添加抗氧化剂，以帮助在用于将其制成薄膜的挤压过程中保护聚合物。
最终，如果聚合物生产商不稳定材料，一次性使用系统就有可能无法正常工作，薄膜质量会受到影响，袋子会破裂，可萃取物和可浸出物会增加。
3糟糕的现象
抗氧化剂添加剂三氯甲烷(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯在挤压和灭菌过程中分解，形成可浸出细胞毒性的双(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯。
这些可萃取物和可浸出物，是当今生物制药公司对一次性生物反应器的最大担忧之一。这两类化合物是由它们从塑料中迁移出来的条件决定的，萃取物是由苛刻的溶剂、高温或在夸张条件下的长时间反应拉出来的，它们通常代表了产品可能被处理的最坏情况。相反，可浸出物在正常操作条件下从塑料中迁移出来。在这两种情况下，这些化合物要么是塑料配方的一部分，要么是一次性产品生产或消毒时形成的副产品。
化合物通过材料的迁移，可用最初为食品包装开发的建模工具进行预测，这种建模不能用来预测分解产物，但可以用来预测它们的迁移或材料中可以接受的最大数量。然后，这些结果可以用来做出重新设计或重新配制材料的决定。其中一种可萃取物--双(2,4-二叔丁基苯基)磷酸酯(bDtBPP)，现在的名声特别不好。bDtBPP是抗氧化剂添加剂三氯甲烷(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯(TBPP)的降解产物，它通常是在挤压和灭菌过程中形成的。在挤压过程中，热量增加了一种中间降解产物的形成，然后这种中间产物在灭菌过程中成为bDtBPP，制造商用伽马射线进行灭菌。
A公司的科学家们发现，bDtBPP对细胞培养物有不利影响。将0.8-mg/L的bDtBPP--通常在薄膜提取物中看到的量，直接加入中国仓鼠卵巢细胞培养物中时，几乎所有的细胞都死亡。在其他实验中，在37°C下的一次性使用袋中储存了几天的培养基中，培养了同种细胞，这时，细胞在显示为浸出bDtBPP的袋子的培养基中生长更慢。这些细胞系特别敏感，但整个行业的各种细胞系都出现了类似问题，有人建议从聚合物配方中去除母体抗氧化剂。但问题不是去除抗氧化剂，而是要精确地确定需要多少抗氧化剂。
例如，通用电气公司将其薄膜中的TBPP数量，减少到所产生的bDtBPP浓度对细胞无害的程度，该公司的一位材料科学家说，"如果你进入一个完全没有抗氧化剂的环境，你最终会损害薄膜的特性。我们试图找到正确的平衡。"同样，S公司也开发了一种能产生最小量bDtBPP的薄膜。该公司还在优化挤出条件，以尽量减少导致bDtBPP中间物的产生。
除了减缓细胞生长，一次性使用容器还可能影响储存在其中的蛋白质药物。例如，储存在塑料容器中的单克隆抗体，会形成蛋白质聚集体，从而降低生物制药的性能。储存前预热袋子减少了聚集，但没有消除所有的浸出物。Xiao可以通过向抗体中添加色氨酸来阻止一些聚集，这表明氧化有助于聚集的发生。此外，加入表面活性剂聚山梨酯20也减少了聚集。
当公司致力于开发新的薄膜时，受到了高度监管的生物制药业固有的保守主义的限制。最大的挑战是预测未来的发展方向，并按照这个方向进行设计，同时又不能过度设计，以至于超前于时代。对一次性使用系统所涉及的挑战，理解的一个方法，是让主要的参与者--来自学术界、生物制药界、设备供应商和供应链上游的供应商互相交流。
我们希望供应商能从最终用户的角度理解我们的限制，同时，终端用户需要了解薄膜挤压和部件制造的科学原理，可能会有什么限制？供应商可能不一定能满足我们的要求。这种对话越来越重要，因为目前正在推动一次性使用产品的标准化。在某些情况下，标准化是指从所有供应商那里获得相同种类的信息，以便所有用户能够轻松地比较不同供应商的产品。
该领域最早的一些努力，与可萃取物和可浸出物测试有关。现在我们从供应商那里得到的数据，是完全不同的格式，不同的溶剂，而且试图进行鉴定是具有挑战性和耗时的。我们的想法是简化流程，从他们那里获得基本信息，这样就可以更专注于应用和实施，而不是花一年时间来测试他们的系统。
关于原材料的鉴定，制造商正在与供应商合作，在他们的供应链中寻找比以前更远的上游。如果你买了聚乙烯，也许你并不关心该聚乙烯来自哪里，但是来自不同供应商的不同聚乙烯，批次可能是不同的。原材料的测试，通常是制造商会自己做的事情，因为这是他们制造过程中的一个风险来源。但是现在，生物制药公司正在让他们的供应商参与进来，以分担更多的负担。这些努力受到了供应商的欢迎，因为这对他们也是有利的，我们一直在与供应商进行一对一的合作，使他们达到GMP[良好生产规范]的要求，并解释为什么这些要求至关重要。当与不锈钢合作时，我们对质量有控制权。现在，对于一次性塑料，生物制药公司正在依靠供应商来帮助进行质量控制。
一次性使用技术的应用，比人们最初预期的要广泛和迅速。看到它对那些想快速提高产能的公司来说是多么有利，无论他们是在生产生物仿制药还是新产品，这都是令人激动的。它不会完全取代传统的设施，但它肯定会扩大我们的工具，以解决具有挑战性的工艺。
